การขนส่งทางบกได้มีวิวัฒนาการและขยายตัวขึ้นเรื่อยๆ ตามความเจริญของบ้านเมือง ทางราชการจึงได้ตั้งหน่วยงานขึ้นควบคุมดูแลให้เป็นระเบียบเรียบร้อย โดยพระบาทสมเด็จพรมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวรัชกาลที่ 6 ได้โปรดเกล้าฯ ให้ตั้งกระทรวงคมนาคมขึ้นปี พ.ศ.2425 และให้รวมหน้าที่เกี่ยวกับการขนส่งทางรถไฟ การขนส่งทางบก การขนส่งทางน้ำ และการสื่อสารข่าว มารวมไว้ในกระทรวงคมนาคม อย่างไรก็ตามกิจการด้านขนส่งทางบกก็ยังไม่มีหน่วยงานที่มีหน้าที่รับผิดชอบโดยตรง จวบจนกระทั้งวันที่ 11 สิงหาคม 2484 รัฐบาลในสมัยนั้นซึ่งมี ฯพณฯ จอมพลแปลก พิบูลสงคราม เป็นนายกรัฐมนตรี ได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม
พ.ศ.2484 สถาปนา “กรมการขนส่ง” ขึ้นเป็นส่วนราชการระดับกรม สังกัดกระทรวงคมนาคม โดยมีที่ทำการรวมอยู่ในกระทรวงคมนาคม ณ ตำบลท่าช้าง วังหน้า อำเภอพระนคร (ที่ตั้งโรงละครแห่งชาติในปัจจุบัน)
ในปี พ.ศ.2506 ได้มีพระราชบัญญัติปรับปรุงกระทรวง ทบวง กรม (ฉบับที่ 2) พ.ศ.2506 เฉพะกระทรวงคมนาคมได้ยกฐานะสำนักงานการบินพลเรือนขึ้นเป็นกรมการบินพานิชย์ และกรมการขนส่งได้มีชื่อใหม่เป็น “กรมการขนส่งทางบก” นอกจากนี้ ได้มีการประกาศกำหนดตราหรือเครื่องหมายราชการกรมการขนส่งทางบกตามประกาศสำนักนายกรัฐมนตรี เรื่อง กำหนดเครื่องหมายราชการ (ฉบับที่ 46) ลงวันที่ 12 กุมภาพันธ์ 2507 โดยประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่ม 81 ตอนที่ 20 หน้า 135 โดยกำหนดว่า “เครื่องหมายราชการกรมการขนส่ง กระทรวงคมนาคมเป็นรูปมีกรอบวงกรม 3 เส้น ภายในมีรูปพระมาตุลีเทพบุตรขับเทียมรถม้า กำลังลอยลงสู่พื้นดิน แม่น้ำและทะเล กรอบตอนล่างเป็นลายกนก และมีชื่อกรมการขนส่งทางบก” และต่อมาในปี พ.ศ.2508 ได้มีพระราชบัญญัติโอนกิจการบริหารของกรมการขนส่งทางบก กระทรวงคมนาคมเฉพาะที่เกี่ยวกับราชการขนส่งทางน้ำไปเป็นของกรมเจ้าท่า และในปีเดียวกันนี้ได้มีพระราชกฤษฎีกาแบ่งส่วนราชการกรมการขนส่งทางบก กระทรวงคมนาคมขึ้นโดยแบ่งส่วนราชการออกเป็นราชการบริหาร ส่วนกลางและส่วนภูมิภาค
และเพื่อให้การควบคุมการขนส่งเป็นไปด้วยความมีระเบียบเรียบร้อย กรมการขนส่งทางบก จึงจำเป็นที่จะต้องเปิดที่ทำการขนส่งออกไปทั่วราชอาณาจักรซึ่ง สำนักงานขนส่งจังหวัดศรีสะเกษ ได้เปิดเป็นที่ทำการขนส่งเมื่อปี พ.ศ.2515 เป็นปีที่มีสำนักงานขนส่งจังหวัดครบทุกจังหวัด
ที่ทำการครั้งแรก ตั้งอยู่ที่บริเวณสี่แยก อส (กองกำลังอาสาป้องกันรักษาดินแดน) (ปัจจุบันเป็นสำนักงานคณะกรรมการการเลือกตั้งประจำจังหวัดศรีสะเกษ) จากนั้นได้ย้ายที่ทำการใหม่เนื่องจากมีพื้นที่แคบ ไม่สามารถรองรับประชาชนผู้มาใช้บริการ โดยย้ายมาอยู่บริเวณตรงข้ามสนามกีฬาจังหวัดศรีสะเกษ เยื้องห้วยน้ำคำ (สวนเฉลิมพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวฯ) และตำแหน่งปัจจุบันอยู่เลขที่ 287 ม.6 ถ.เลี่ยงเมือง ต.หนองครก จ.ศรีสะเกษ
